Zkušenosti s léčbou pacienta s Wilsonovou-Konovalovovou chorobou: klinický případ – Statsenko – Bulletin Volgogradské státní lékařské univerzity

Je prezentován klinický případ dlouhodobé léčby a pozorování pacienta s diagnózou Wilsonovy-Konovalovovy choroby. Toto vzácné dědičné onemocnění patří mezi střádací choroby a je spojeno s poruchami metabolismu mědi. Článek zkoumá průběh onemocnění, analyzuje laboratorní a instrumentální výzkumná data provedená u pacienta na různých klinikách. Zdůrazňuje se, že během 25 let dynamického pozorování a léčby je možné zabránit rozvoji jaterní cirhózy u pacienta.

Klíčová slova

Plný text

ÚVOD

Wilsonova-Konovalovova choroba (jiné názvy: hepatocerebrální dystrofie; hepatolentikulární degenerace) je vzácné dědičné onemocnění způsobené poruchou metabolismu mědi s její akumulací nejprve v jaterní tkáni a poté v dalších orgánech. Onemocnění se vyskytuje s převážným poškozením jater, centrálního nervového systému (CNS) a také s poškozením ledvin [1]. Poprvé ji popsal v roce 1912 anglický neurolog Samuel Wilson. u 12 mladých pacientů s charakteristickými klinickými příznaky příznaky, přítomnost jaterní cirhózy a změny v nervovém systému. V roce 1960 sovětský neuropatolog N. V. Konovalov významně rozšířil chápání patofyziologie a klinického obrazu tohoto onemocnění, identifikoval jeho nové formy a navrhl název „hepatocerebrální dystrofie“ [2].

Prevalence Wilsonovy-Konovalovovy choroby se pohybuje od 1 do 9 případů na 100 000 obyvatel [1]. Wilsonova-Konovalovova choroba je geneticky podmíněné onemocnění. Dědí se autozomálně recesivně. Heterozygoti tvoří 1 % klinicky zdravých jedinců, jsou nositeli patologické alely a mohou mít anomálie metabolismu mědi [3].

Gen ATP7B, který je zodpovědný za Wilsonovu-Konovalovovu chorobu, se nachází na dlouhém raménku chromozomu 13 a kóduje ATPázu transportující měď. Bylo popsáno asi 300 mutací genu ATP7B [1]. Heterozygotní rodiče mají 25 % nemocných dětí, 25 % zdravých dětí a 50 % heterozygotních dětí, jejichž genotyp je podobný genotypu jejich rodičů. Wilsonova-Konovalovova choroba je charakterizována genetickou vadou v syntéze ceruloplazminu, což je alfa-2-globulin [4].

Měď má v těle mnoho funkcí. Působí hlavně jako kofaktor pro enzymy, jako je ceruloplazmin. Tělo přijímá 2 až 5 mg mědi denně s potravou. Po vstřebání ve střevě se měď dostává do jater, kde se váže na ceruloplazmin syntetizovaný v cytoplazmě hepatocytů. Měď cirkuluje v krvi, kde je selektivně zachycena orgány, které ji potřebují, a vylučována žlučí. Malé množství mědi se v krvi nachází v ionizované formě jako labilní komplex s albuminem a vylučuje se močí. Transportní protein CMT1 na endotelu tenkého střeva přenáší měď do buněk. Část mědi se váže na metaloprotein a druhá část je transportním proteinem ATOX1 přenášena do Golgiho aparátu, kde v reakci na zvýšení koncentrace mědi enzym ATP7A uvolňuje měď portální žílou do jater. V hepatocytech protein ATP7B váže měď na ceruloplazmin a uvolňuje je do krve a také odstraňuje přebytečnou měď vylučovanou žlučí. U Wilsonovy-Konovalovovy choroby jsou obě funkce ATP7B narušeny. Měď se v jaterní tkáni hromadí v nadbytku, zatímco ceruloplazmin se nadále uvolňuje, ale s nedostatkem mědi (apoceruloplazmin) a je rychle ničen v krevním řečišti [5].

Pokud množství mědi v játrech překročí množství proteinů, které se na ni vážou, dochází k jejich oxidačnímu poškození, které vede nejprve k zánětlivému procesu v jaterní tkáni a poté k její fibróze, jejímž konečným stádiem je cirhóza jater. Snížení nebo absence aktivity ceruloplazminu narušuje dodávku dostatečného množství mědi do enzymů tkáňového dýchání a krvetvorných orgánů. Volná měď hromadící se v tkáních blokuje SH skupiny mnoha enzymů. V ledvinách jsou postiženy proximální tubuly. V mozku jsou postiženy bazální ganglia, substantia nigra a dentátové jádro mozečku. Nadměrná akumulace mědi v Descemetově membráně oka způsobuje hnědozelenou pigmentaci okraje rohovky (Kaiserův-Fleischerův prstenec). Vzniká paradoxní situace: narušení biologických procesů v důsledku nedostatečného množství mědi a současná akumulace mědi v tkáních s příznaky intoxikace tímto kovem [6].

Klinický obraz Wilsonovy-Konovalovovy choroby zahrnuje příznaky poškození jater a CNS. Játra jsou první, která jsou vystavena toxickým účinkům mědi, a to již v dětství. Neurologické projevy se rozvíjejí později, mezi 15. a 30. rokem věku [7]. V klinickém obraze onemocnění je často přítomna i kardiomyopatie.

Poškození jater může po mnoho let zůstat asymptomatické nebo mít vymazaný klinický obraz, takže onemocnění je často diagnostikováno až při objevení neurologických příznaků. V počáteční fázi onemocnění jsou změny v játrech nespecifické – drobno- a středně kapková tuková degenerace, nekróza jednotlivých hepatocytů, periportální fibróza. Poté dochází k poškození jater jako chronická aktivní hepatitida se žloutenkou, vysokou aktivitou transamináz, hypergamaglobulinémií. S postupem procesu se rozvíjí jaterní cirhóza s portální hypertenzí a hepatocelulární insuficiencí [1, 2, 8].

Mezi neurologickými příznaky se vyskytuje flexor-extenzorový tremor, často dysartrie, duševní poruchy v podobě agrese, deprese, apatie. Jeho závažnost se pohybuje od sotva znatelného třesu rukou až po třes celého těla, který se zesiluje při vzrušení. Typický je třes prstů natažených rukou, „třepotání“. Všichni pacienti mají svalovou dystonii [2, 9].

Průběh onemocnění bez léčby je progresivní, s obdobími remise a exacerbace. Nejvyšší úmrtnost (50 %) je pozorována u jaterní formy s masivní nekrózou a hemolýzou u malých dětí. K úmrtí pacientů na neurologické poruchy bez léčby dochází v průměru 10 let po nástupu onemocnění.

K diagnostice Wilsonovy-Konovalovovy choroby se používá vyšetření štěrbinovou lampou (zelený Kayserův-Fleischerův prstenec na rohovce), stanovení hladin ceruloplazminu v séru (pokles koncentrace ceruloplazminu pod 20 mg/dL nebo >50 % dolní hranice normálu s referenční hodnotou 20–60 mg/dL), stanovení hladin volné mědi v séru (>1,6 μM/L s referenční hodnotou 525–1725 μg/L), stanovení denního vylučování mědi močí (zvýšení vylučování >100 μg/den) [1] a molekulárně-genetický sekvenční test genomu.

Léčba Wilsonovy choroby by měla začít ihned po stanovení diagnózy a pokračovat po celý život. Ruské klinické směrnice pro diagnostiku a léčbu Wilsonovy choroby, stejně jako Evropská asociace pro studium jater (EASL) [1, 2, 3] doporučují celoživotní podávání chelátorů. Etiotropní terapie zahrnuje D-penicilamin (kuprenil), který je lékem volby, široce používaným po celém světě. D-penicilamin tvoří komplexy s volnou mědí prostřednictvím sulfhydrylových skupin a vylučuje je močí. Po zahájení léčby D-penicilaminem se příznaky onemocnění jater zlepšují během několika týdnů nebo měsíců, neurologické projevy se korigují pomaleji. Pro udržovací léčbu se dle klinických směrnic používají také přípravky zinku (zinctheral), ačkoli zinek lze použít jako terapii první volby i u asymptomatického onemocnění [2, 10]. Při léčbě Wilsonovy-Konovalovovy choroby se používá také unithiol a vitamin B6 a pacientům se doporučuje dodržovat dietu č. 5.

Při léčbě Wilsonovy-Konovalovovy choroby je možná i urgentní transplantace jater – jediné účinné opatření při fulminantním selhání jater (II-C). U jaterní cirhózy jakožto důsledku Wilsonovy-Konovalovovy choroby je transplantace jater indikována v případě dekompenzované jaterní cirhózy při absenci odpovědi na patogenetickou léčbu (II-C).

Prognóza onemocnění s včasnou diagnózou a zahájením léčby, stejně jako s dodržováním doporučení pro léčbu a sledování pacientem, je příznivá.

Pro ilustraci průběhu Wilsonovy-Konovalovovy choroby uvádíme následující klinické pozorování.

Pacientka K., 53 let, se v 19 letech objevilo zežloutnutí kůže, silná slabost a časté změny nálad (cyklothymie). Starší bratr pacientky, který trpěl Wilsonovou-Konovalovovou chorobou, zemřel ve věku 21 let. V dubnu 1998 byla konzultována na Klinice nervových chorob Prvního moskevského regionálního lékařského institutu v Moskvě a byl u ní zjištěn pokles obsahu ceruloplazminu v séru (16 mg na 100 ml) se zvýšením denního vylučování mědi močí na 200 mcg/den, na základě čehož byla diagnostikována hepatolentikulární degenerace.

Pro sledování stavu jater a úpravu léčby D-penicilaminem se od roku 1998 do současnosti každoročně podrobuje dispenzárnímu sledování personálem interní kliniky Volgogradské státní lékařské univerzity Ministerstva zdravotnictví Ruské federace (VolGMU) a léčbě na gastroenterologickém oddělení Volgogradské regionální klinické nemocnice č. 1 (GERH VOKB č. 1) D-penicilaminem (kuprenil) v dávce 750-1000 mg/den, hepatoprotektory: Essentiale 2 kapsle 3krát denně, vitamíny skupiny B dle schématu. Užívá zinkové přípravky (zincteral) každoročně v dávce 124 mg/den po dobu 1 měsíce. Pacientka má Kaiserův-Fleischerův prstenec na rohovce, periodicky se vyskytuje svalová slabost, třes rukou a poruchy chůze. Dle ultrazvukového vyšetření břišní dutiny s dvourozměrnou smykovou elastometrií z roku 2019 – steatóza jater, jaterní fibróza stadium F2. Nízké koncentrace ceruloplazminu v séru (7-16 mg/dl) byly opakovaně zaznamenány v laboratoři interní kliniky Volgogradské státní lékařské univerzity.

Absolvovala vyšetření a léčebné kúry s diagnózou: „Wilsonova-Konovalovova choroba, smíšená forma: s poškozením jater ve formě steatohepatitidy se syndromem cytolýzy střední aktivity; s poškozením centrálního nervového systému, s rozvojem dysmetabolické encefalopatie ve formě extrapyramidových poruch, bulbárního syndromu, vestibulárních koordinačních poruch.“ Pacientce bylo 23 let a byla těhotná, což vedlo k narození zdravého vyšetřeného syna. V současné době pacientka pracuje jako učitelka v mateřské škole.

Během poslední plánované hospitalizace na Státním epidemiologickém oddělení Regionální klinické nemocnice č. 1 dne 11.10.2022 si stěžoval na zvýšenou únavu a svalovou slabost. Bez bolestí břicha, svědění kůže ani dyspepsie. Bez projevů hemoragického syndromu. Stolice je pravidelná, bez patologických nečistot. Alergologická anamnéza: příznivá.

Při vyšetření neurologem byl v neurologickém statusu zaznamenán: rytmický tremor končetin, výraznější v pažích, symetrická svalová rigidita s fenoménem „ozubené kolo“, více v pažích. Současně svalová síla neutrpěla, nebyl zjištěn žádný reflexní rozdíl. Byla zaznamenána mírná nejistota při provádění koordinačních testů, nestabilita v Rombergově pozici. Ataxická chůze. Ze strany kraniocerebrální inervace byla zaznamenána nezřetelná řeč a dysartrie. Nebyly zjištěny žádné poruchy polykání. Sama pacientka uvedla, že tremor se poprvé objevil po 25 letech, zesiloval se při vzrušení a během spánku mizel. Poruchy chůze a řeči se objevily a začaly se zhoršovat v posledních 5-7 letech, předtím neměla žádné obtíže. Při hodnocení psychoemočního stavu podle nemocniční škály úzkosti a deprese byla zjištěna normální úroveň úzkosti a subklinické projevy deprese. Kognitivní schopnosti nebyly ovlivněny, pacientka dosáhla 29 bodů na škále Moca-Test.

V říjnu 1 se pacient podrobil instrumentálním vyšetřením na Státním pohotovostním oddělení Volgogradské regionální klinické nemocnice č. 2022. Závěr EGDS: povrchová refluxní ezofagitida, kardiální insuficience, smíšená gastritida, erozivní antrální gastritida, povrchová bulbitida, jícnové varixy nebyly zjištěny. Závěr ultrazvuku břicha: difúzní změny jaterní tkáně, jako je steatóza, s normální velikostí jater (13,2 × 7,2 cm), cholesterolóza žlučníku, difúzní změny pankreatické tkáně. Nejsou přítomny známky portální hypertenze. EKG data: sinusový rytmus, srdeční frekvence 65 tepů/min, horizontální EOS, dystrofické změny myokardu.

Laboratorní testy při přijetí 12.10.2022. 56,6. 36,0: ALT 10,9 U/L, AST 2,0 U/L, celkový bilirubin 8,9 μmol/L, přímý bilirubin 6,06 μmol/L, nepřímý bilirubin 22 μmol/L. Glukóza v krvi 99 mmol/L, sérové železo 5,5 μmol/L, kreatinin v krvi 5 μmol/L, močovina 86 mmol/L. C-reaktivní protein 41,2 mg/L, celkový protein 142,1 g/L, alfa-amyláza 66,3 U/L, gama-glutamyltransferáza 7,52 U/L, alkalická fosfatáza 12.10.2022 U/L, celkový cholesterol v krvi 4,17 mmol/L. 10. 12. 135 Kompletní krevní obraz: RBC (červené krvinky) 39 × 93,5⁻⁹/l, HGB (hemoglobin) 32,3 g/l, HCT (hematokrit) 345 %, MCV (průměrný objem erytrocytů) 11,7, MCH (průměrný hemoglobin v erytrocytech) 245 pg, MCHC (průměrná koncentrace hemoglobinu v erytrocytech) 10 g/l, RDW (šířka distribuce červených krvinek) 9 %, PLT (krevní destičky) 10,1 × 0,24⁻⁹/l, MPV (průměrný objem krevních destiček) 13,2, PCT (krit krevních destiček) 7,5 %, PDW (šířka distribuce krevních destiček) 10 %, WBC (bílé krvinky) 9 × 0⁻⁹/l, bazofily 0 %, eosinofily 4 %, pásmové neutrofily 50 %, segmentované neutrofily 40 %, lymfocyty 6 %. monocyty 32 %, sedimentace erytrocytů (ESR) XNUMX mm/h.

12.10.2022. XNUMX. XNUMX HbsAg – nebyl detekován. Protilátky proti HCV – nebyly detekovány. Protilátky IgG a IgM proti Treponema pallidum – nezjištěno. HIV ELISA – negativní.

12.10.2022. 50. 1,008 Obecný rozbor moči: objem 5.0 ml, průhledná, žlutá barva, hustota 0.021, pH XNUMX, celkový protein XNUMX g/l, glukóza – žádná, ketoláty – žádné, dlaždicobuněčný epitel – jeden v p./p., leukocyty – jeden v p./p., erytrocyty – ne.

Neurologický stav: zvýšený svalový tonus v proximálních částech paží a nohou s klonickým statusem. Šlachové reflexy jsou normální.

Před zahájením léčebné kúry (listopad 2022) byla na Státním environmentálním pracovišti Regionální klinické nemocnice č. 1 provedena sada testů na přítomnost jaterní encefalopatie (HE). Test číselné konektivity (Reitanův test) byl 73 sekund (I-II nebo střední stupeň HE). Podle škály astenického stavu L.D. Malkové (LAS) pacientka dosáhla 70 bodů (mírná astenie). Podle dotazníku pro posouzení kvality života (dotazník SF-36) – 75 bodů (střední snížení kvality života).

Opakovaně, v dynamice, po ukončení léčebné kúry, byla v GEO VOKB č. 1 provedena sada testů na přítomnost jaterní encefalopatie (HE). Hladina amoniaku v kapilární krvi se během opakované studie snížila a dosáhla 71 μmol/l (mírná hyperamonémie). Test číselné konektivity se významně snížil na 57 s (HE stadium I). Podle SHAS bylo pozorováno mírné zlepšení s poklesem na 68 bodů. Podle dotazníku pro hodnocení kvality života bylo také pozorováno zlepšení kvality života s poklesem na 70 bodů.

Pacientovi byla stanovena následující primární diagnóza: E83.0 Wilsonova-Konovalovova choroba, smíšená forma: s poškozením jater ve formě steatohepatitidy se syndromem středně těžké cytolýzy, poškozením centrálního nervového systému, s rozvojem dysmetabolické encefalopatie ve formě extrapyramidových poruch, bulbárního syndromu, vestibulárních koordinačních poruch dle anamnézy. Související diagnózy: K21.0 Gastroezofageální reflux s ezofagitidou. K29.3 Erozivní gastritida. K86.1 Chronická pankreatitida.

Pacient podstoupil následující léčbu: dietní stůl č. 5, roztok Remaxolu 400,0 intravenózně kapačkou 1krát denně, roztok Fosfoglivu 2,5krát intravenózně jet streamem 1krát denně, tobolky Omeprazolu 20 mg 2krát dvakrát denně, tablety Pankreatinu 3krát třikrát denně, roztok Thiaminu 50 mg/ml 1 ml intramuskulárně obden, roztok pyridoxinu 5-0 mg/ml 1 ml intramuskulárně obden, roztok Kyanokobalaminu 2,0 1krát denně intramuskulárně, tobolky Fosfoglivu 3krát denně. Dávka D-penicilaminu (kuprenilu) byla upravena snížením z 1000 na 750 mg/den. per osJe třeba poznamenat, že pacient dobře snáší terapii D-penicilaminem a nebyly zjištěny žádné vedlejší účinky.

Po léčbě se stav pacientky výrazně zlepšil. Dne 1. října 21.10.2022 byla propuštěna ze státního pohotovostního oddělení Volgogradské regionální klinické nemocnice č. 5 s následujícími doporučeními: dodržování dietního režimu č. 250 a také diety pro refluxní ezofagitidu s vyloučením sycených nápojů. Pokračovat v užívání D-penicilaminu (kuprenilu) 3 mg, jedna tableta 750krát denně (v dávce až 20 mg/den) průběžně. Esomeprazol 1 mg, jedna tableta 1krát denně ráno nalačno po dobu 250 měsíce. Kyselina ursodeoxycholová 2 mg, jedna kapsle 2krát denně po dobu 25 měsíců. Spironolakton (veroshpiron) 1 mg 100krát denně ráno po dlouhou dobu. Rebamipid 3 mg, jedna tableta 1krát denně po dobu 1 měsíce. Maksilak, jedna kapsle 4krát denně po večeři po dobu 3 týdnů. Pankreatin, jedna tableta 1krát denně během jídla po dobu 6 měsíce. Hepatoprotektory v 3týdenních kúrách s 3měsíčními přestávkami (fosfogliv, dvě kapsle 3krát denně, essentiale forte, dvě kapsle 6krát denně, carsil, legalon, silymarin). Vitamíny skupiny B v kúrách jednou za XNUMX měsíců. Kontrola kompletního krevního obrazu, kontrola jaterních enzymů po jednom měsíci, pozorování ošetřujícího terapeuta, gastroenterologa, neurologa.

V roce 2022 pacient doručil na interní oddělení VolGMU výsledky laboratorních vyšetření provedených dynamicky (se zlepšením). Jaterní testy: ALT 35 U/L, AST 32,0 U/L, celkový bilirubin 10,7 μmol/L, přímý bilirubin 2,7 μmol/L, nepřímý bilirubin 8,0 μmol/L, kreatinin v krvi 91 μmol/L, močovina 5,4 mmol/L, gama-glutamyltransferáza 49 U/L, alkalická fosfatáza 62 U/L, celkový cholesterol v krvi 5,9 mmol/L. 12.10.2022. 15. XNUMX. Kompletní krevní obraz je normální, sedimentace erytrocytů XNUMX mm/h.

ZÁVĚR

Byla provedena demonstrace vzácného příkladu Wilsonovy-Konovalovovy choroby v klinické praxi. Anamnéza, extrapyramidové poruchy rozvíjející se u pacienta v kombinaci s patologií jater, snížený obsah ceruloplazminu v krevním séru a přítomnost Kaiser-Fleischerova rohovkového prstence nám umožňují hovořit o Wilsonově-Konovalovově chorobě ve fázi subkompenzace. Je důležité poznamenat, že v průběhu 25 let léčby s dynamickým sledováním stavu pacienta je možné zabránit rozvoji jaterní cirhózy.